Jaan-Olle Andressoo

Parkinsoni tõve ravi eesmärgil geeni knock-up 3’-UTR-i piirkonna sihtimise abil

Parkinsoni tõbi (PD) avaldub 1%-l eakatest ja praegu on see ravimatu. PD tekke põhjused on vähemalt osaliselt seotud valkude homeostaasi ja mitokondrite funktsiooni häirumisega, millega kaasneb dopamiinergiliste aksonite degeneratsioon ning närvirakkude surm. Neurotroofsed faktorid (NTF) kaitsevad ja taastavad dopamiinergilisi aksoneid. Neurotroofsete faktorite ektoopilist ekspressiooni mudelloomades või valkude homeostaasi või mitokondrite funktsiooni suurendamise püüdlusi on saatnud ainult piiratud edu.

Projektis püstitati hüpotees, et ektoopilise lähenemise asemel võimaldab paljulubavat ravimeetodit PD raviks asjakohaste signaaliülekanderadade ekspressiooni suurendamine, kuid seda ainult füsioloogiliselt seotud rakkudes. Andressoo uurimustöö tulemusena oli juba enne projekti algust näidatud, et endogeense gliia neurotroofse faktori (GDNF) hulga suurendamine emrüonaalse arengu ajal kaitseb hiiri eksperimentaalselt esilekutsutud PD kujunemise eest. Projektis keskenduti 3'-mittetransleeritava piirkonna (3'-UTR) sihitud muutmisele mh täiskasvanud loomas, et hinnata endogeensete geenide üleekspressiooni potentsiaali PD raviks, milleks kasutati täiskasvanud transgeenseid hiiri ja CRISPR-Cas9 abil 3'-UTR-i modifitseerimist.

Tulemused

Praeguseni lahenduseta keskne küsimus on see, kuidas ühendada ülegenoomsete assotsiatsiooniuuringute (GWAS) andmeid fenotüüpide/haigustega. On selge, et enamikul juhtudel peab see tulenema teatud kindlate valkude hulga peenhäälestamisest; kuid praegu puuduvad meil vahendid, et teha seda suurema osaga 20 000 valgust. Selles uuringus keskenduti geenide valku kodeerivate järjestuste ees või järel olevate piirkondade ehk mittetransleeritavate piirkondade (UTR-id) analüüsimisele ja nende muutmisele. Viis aastat kestnud teadustöö tagajärjel selgus, et valitud lähenemine, aga ka olemasolevad teadmised UTR-ide kohta ei ole täielikud. Töörühmal õnnestus edukalt planeerida ja teostada ühte UTR-i muutus, kuid edu ei saatnud kõigi UTR-ide puhul, nagu eeldati enne projekti algust. Valgu ekspressioonimäära üle kontrolli saavutamiseks on vaja teha veel palju tööd. Väljapakutud meetod PD raviks GDNF taseme tõstmise läbi ei töötanud. Ent, ootamatult nagu teaduses sageli, see viis mõistmiseni, kuidas skisofreeniaga patsientide ühel alarühmal võib haigus tekkida, ning osutas sihtmärgile, mida saab ravimi arenduses kasutada.

Mõju

Meil on vaja õppida kontrollima kõikide valkude sisaldust meie kehas, et mõista haigusi ja aru saada kuidas neid ravida. Kuna inimkeha ehituses kasutatakse ligikaudu 20 000 valku, ei ole raske mõista, kui tähtis on meile see teadmine. Projekti käigus selgus, et 20 000 valgust ühe konkreetse valgu hulk, mille nimi on GDNF, reguleerib paljusid haigusi nii arengu käigus kui ka täiskasvanueas. Siia alla kuuluvad muu hulgas neerude areng ja talitlushäired, skisofreenia üks alatüüp ja sooletalitlus. Projekti tulemused näitavad, kuidas geeniregulatsiooni alusuuringud võivad viia haiguste tundmaõppimiseni ja seeläbi teadmisteni, mis on uute ravimeetodite väljatöötamise aluseks.

Andressoo jätkab oma püüdlusi uuringus, mille eesmärk on saavutada kontroll valkude ekspressioonimäära üle. Andressoo on praeguseks pälvinud muu hulgas Business Finlandi R&B grandi, sh osaleb täppismeditsiini ravimiarendusprojektis, et töötada välja skisofreeniapatsientide alarühma ravi, mida Andressoo meeskond koostöös mitme eksperdirühmaga edasi arendab. Euroopa Teadusnõukogu (ERC) grant stardirahana tegi selle teadustöö edasiarenduse võimalikuks.